38 / 64
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
38
РЕФЛЕКСОТЕРАПИЯ И КОМПЛЕМЕНТАРНАЯ МЕДИЦИНА
№ 3 (5) 2013
идет о случайном распределении единичных
молекул в некотором объеме.
Кроме того, в условиях связывания единич-
ных молекул лиганда с рецепторами лиганд-ре-
цепторное взаимодействие описывается зако-
ном редких событий (Пуассона) с математиче-
ским ожиданием
N
(число лиганд-рецепторных
комплексов) и среднеквадратичным отклоне-
нием
N
[12]. Это означает, что наблюдаются
случайные флуктуации числа связанных с ре-
цепторами лигандов порядка 1/
N
. В этом
случае принципиальным становится получение
критерия, по которому можно было бы рас-
сматривать данные флуктуации как случайные
или неслучайные.
Флуктуации числа лиганд-рецепторных ком-
плексов при действии СМД были получены
во многих экспериментах и суммированы в об-
зорах [2, 3]. При увеличении числа лиганд-ре-
цепторных комплексов величина 1/
N
убыва-
ет – и при
N
t
10000 лиганд-рецепторное вза-
имодействие может быть описано исходя из за-
кона действующих масс (т. к. дисперсия числа
лиганд-рецепторных комплексов становится
мала по сравнению с их математическим ожида-
нием).
По всей видимости, случайные флуктуа-
ции порядка 1/
N
наблюдаются не только
для системы «лиганд-рецептор», но и для си-
стем проведения и усиления рецепторного
сигнала, что приводит к увеличению величи-
ны случайных флуктуаций. К примеру, если
предположить, что в среднем связывается 10
лигандов с клеточными рецепторами, то число
лиганд рецепторных комплексов будет флукту-
ировать от 7 до 13. Если при этом каждый ли-
ганд-рецепторный комплекс взаимодействует
в среднем с 10 G-белками, то число активных
G-белков будет флуктуировать от 49 до 169.
Если каждый G-белок активирует в среднем
10 аденилатциклаз, то число аденилатциклаз
будет флуктуировать от 343 до 2197. Если каж-
дая аденилатциклаза синтезирует в среднем 100
молекул цАМФ, то число синтезированных мо-
лекул цАМФ будет флуктуировать от 30,9 тыс.
до 241,7 тыс., т. е., измеряемая в одном и том же
эксперименте концентрация цАМФ может от-
личаться примерно в 6 раз за счет случайных
флуктуаций.
Таким образом, можно ожидать, что с разви-
тием вероятностных представлений о механиз-
мах лиганд-рецепторного взаимодействия будут
получены новые данные для объяснения эффек-
тов действия СМД биологически активных ве-
ществ.
Механизм формирования
«мертвой зоны»
Одной из необъясненных закономерностей
эффектов действия СМД является отсутствие
биологического ответа в области 10
-12
-10
-8
М [3],
наблюдаемое практически во всех эксперимен-
тальных работах. При этом чаще всего кривые
«доза-эффект» имеют полимодальный харак-
тер (см. рис. 1). С нашей точки зрения, объяс-
нение этому феномену может быть дано исходя
из предположения о существовании систем с от-
рицательной обратной связью, например, с суб-
стратным торможением. На кривых доза-эф-
фект для таких систем наблюдается максимум.
К примеру, на рис. 2
а
приведены кривые «доза
эффект» для схемы:
R L R L
1
1
o
стимуляция синтеза
субстрата
S
R L R L
2
2
o
угнетение синтеза
субстрата
S
,
(1)
где
R
1
,
R
2
– высоко- и низко- аффинные рецепто-
ры,
L
– лиганд,
R
1
L
,
R
2
L
– лиганд-рецепторные
комплексы с соответствующими рецепторами.
На кривой «доза-эффект» для схемы (1) на-
блюдается максимум (рис. 2
а
) с максимальным
синтезом субстрата,
S
max
. Субстрат
S
может всту-
пать в процесс ферментативных превращений.
При этом, если кинетическая схема фермента-
тивного превращения описывается следующим
образом (субстратное угнетение):
E S ES P
ES S ES
o
2
,
(2)
то на кривой «доза-эффект» для схемы (2) бу-
дет максимум (рис. 2
б
). При этом на схеме (2):
E
– фермент,
ES
,
ES
2
– активные и неактивные
фермент-субстратные комплексы,
P
– продукт.
Пусть максимальный синтез продукта,
P
max
, на-
блюдается при концентрации субстрата
S
1
. Если
точка максимума кривой «доза-эффект» схемы (2)
приходится на возрастающий участок схемы (1)
(
S
1
<
S
max
), то суммарная кривая «доза-эффект» бу-
дет иметь полимодальный характер (рис. 2
в
).
Если синтез субстрата
S
подчиняется схе-
мой (1), то, исходя из уравнений кинетики ли-
ганд-рецепторного взаимодействия [4] в усло-
виях равновесия количество субстрата по фор-
муле:
[ ]
[ ][ ]
[ ]
[ ][ ]
[ ]
S
R L
L Kd
R L
L Kd
D
E
01
1
02
2
,
(3)